Uma vacina de mRNA contra melanoma, fabricada sob medida a partir das mutações do tumor de cada paciente, mostrou resultado positivo pela primeira vez em um ensaio clínico randomizado. No estudo KEYNOTE-942, a vacina mRNA-4157 (V940) combinada ao pembrolizumabe reduziu em cerca de 44% o risco de recorrência ou morte em quem já tinha feito cirurgia para retirar o melanoma. Em 18 meses, 79% dos pacientes do grupo da combinação estavam livres de recorrência, contra 62% do grupo que recebeu apenas a imunoterapia padrão.
O marco não é só o número: é a ideia de uma vacina pessoal contra o câncer deixando o terreno da ficção científica. A plataforma de mRNA que ajudou a produzir a vacina da COVID-19 foi reaproveitada para ensinar o sistema imunológico a reconhecer as “assinaturas” únicas de cada tumor, segundo os autores.
O estudo KEYNOTE-942 tem como primeiro autor Jeffrey S. Weber, com pesquisadores de várias instituições dos Estados Unidos e da Austrália, e foi publicado na revista The Lancet em fevereiro de 2024. O ensaio foi financiado pela Moderna em colaboração com a Merck Sharp & Dohme e está registrado no ClinicalTrials.gov sob o número NCT03897881. DOI: 10.1016/S0140-6736(23)02268-7.
O que é e como funciona a vacina de mRNA contra melanoma?
Um termo técnico importante: neoantígenos. São moléculas que surgem de mutações específicas do câncer e que o sistema imunológico consegue enxergar como estranhas. O problema é que cada tumor tem um conjunto diferente de mutações. A mRNA-4157 (V940) é uma vacina de mRNA feita sob medida para cobrir até 34 neoantígenos daquele paciente, entregues numa nanopartícula lipídica, uma espécie de “embalagem” de gordura que protege o mRNA.
Funciona assim: o mRNA entra nas células e instrui a produção de pedaços desses neoantígenos, que são apresentados na superfície celular como se fossem cartazes de procurado. O sistema imunológico aprende a identificar as células do tumor e passa a atacá-las. No estudo, a vacina foi combinada com pembrolizumabe, um inibidor de checkpoint, que tira o “freio de mão” das defesas do corpo. Enquanto a vacina ensina o alvo, o pembrolizumabe libera o ataque.
Melanoma ressecado, por sua vez, é o melanoma que foi completamente retirado por cirurgia. Mesmo assim, o risco de o câncer voltar é alto: estudos citados pelos autores indicam que cerca de 50% dos pacientes com melanoma estágio III têm recorrência em 5 anos após a ressecção. Daí a necessidade de um tratamento adjuvante, complementar à cirurgia.
O que o estudo encontrou?
O estudo incluiu 157 pacientes com melanoma cutâneo de alto risco (estágios IIIB a IV) que já tinham passado por ressecção completa do tumor. Eles foram divididos numa proporção de 2 para 1: 107 receberam a vacina mais pembrolizumabe, e 50 receberam apenas pembrolizumabe, em ciclos de três semanas (até 9 doses da vacina e até 18 doses do pembrolizumabe). O acompanhamento durou cerca de 23 a 24 meses.
Os resultados mostraram uma redução de cerca de 44% no risco de recorrência ou morte no grupo da combinação: o hazard ratio foi de 0,561 (intervalo de confiança de 95% entre 0,309 e 1,017; p=0,053). Em termos absolutos, 24 (22%) dos 107 pacientes do grupo combinado tiveram recorrência ou morte, contra 20 (40%) dos 50 pacientes do grupo só com pembrolizumabe. Os autores também relatam melhora clinicamente significativa na sobrevida livre de metástases à distância.
Efeitos colaterais e segurança da combinação
A segurança foi considerada administrável. A maioria dos eventos adversos relacionados ao tratamento foi de grau 1 ou 2, os mais leves. Eventos de grau 3 ou mais ocorreram em 25% dos pacientes do grupo da combinação, contra 18% do grupo da monoterapia. Nenhum evento de grau 4 ou 5 foi atribuído especificamente à vacina mRNA-4157. Já os eventos adversos de origem imunológica apareceram na mesma proporção nos dois grupos: 36%.
O que o estudo ainda não explica?
Antes de comemorar, vale olhar para os limites do ensaio. O KEYNOTE-942 é um estudo de fase 2b, aberto, o que significa que médicos e pacientes sabiam qual tratamento estava sendo dado. O valor de p ficou em 0,053, pouco acima do limite convencional de 0,05, e o intervalo de confiança encosta em 1,017 — ou seja, o benefício pode ser menor do que a média sugere. Os autores escrevem que a terapia “pode ser benéfica” no contexto adjuvante, com linguagem de quem ainda não faz afirmações definitivas.
É um estudo com 157 pacientes, pensado para dar sinais, não para encerrar a questão. Os próprios autores afirmam que este é, pelo que se sabe, o primeiro ensaio randomizado a mostrar benefício clinicamente significativo de uma terapia individualizada de neoantígenos. Uma fase 3 registracional já foi iniciada (NCT05933577), com desenho maior, para confirmar o achado.
O que isso significa para os pacientes e para a ciência?
O estudo foi feito nos Estados Unidos e na Austrália, mas a pergunta que ele responde é universal: como tratar um câncer que muda de pessoa para pessoa? A ideia de tratar cada tumor como um caso único é um dos maiores desafios da oncologia, e a vacina personalizada é uma resposta direta a esse desafio. Se a fase 3 confirmar o que o KEYNOTE-942 sugeriu, a vacina pode se tornar mais uma ferramenta no tratamento adjuvante do melanoma de alto risco, ao lado da cirurgia e da imunoterapia.
Para o paciente, o recado é de cautela com esperança: a vacina ainda não está disponível na rotina clínica e, no estudo, ela foi usada como complemento ao tratamento padrão, não no lugar dele.
Por que isso importa?
Vacinas de mRNA ficaram conhecidas no combate ao coronavírus, mas o potencial dessa tecnologia sempre foi mais amplo. Este estudo mostra, na prática, que dá para usar a plataforma de forma individualizada, contra um alvo tão mutante quanto o câncer. Antes, as vacinas contra o câncer usavam antígenos compartilhados por muitos tumores e não mostraram benefício. A aposta agora é na precisão: em vez de um mesmo tratamento para todo mundo, um tratamento desenhado a partir do tumor de cada pessoa.
O caminho até o consultório ainda tem etapas. Mas o KEYNOTE-942 entra para a história como o primeiro ensaio randomizado a indicar que uma vacina de mRNA personalizada pode, de fato, fazer diferença na vida de pacientes com melanoma. A história da medicina está cheia de tratamentos que começaram como “talvez”. Este é um daqueles momentos em que o talvez ganhou um número.
Perguntas frequentes
O que é a vacina de mRNA contra melanoma?
É uma vacina personalizada de mRNA (a mRNA-4157, também chamada V940) que codifica até 34 neoantígenos do tumor de cada paciente e é combinada com pembrolizumabe para ajudar o sistema imunológico a reconhecer e atacar o melanoma.
Como funciona a vacina personalizada de mRNA?
O mRNA da vacina entra nas células e instrui a produção de pedaços dos neoantígenos do tumor, que são apresentados na superfície celular. Com isso, o sistema imunológico aprende a reconhecer as células cancerosas como alvo e as ataca, potencializado pelo pembrolizumabe.
Vacina de mRNA contra melanoma funciona?
No estudo KEYNOTE-942, a combinação reduziu em cerca de 44% o risco de recorrência ou morte (hazard ratio 0,561), com 79% dos pacientes livres de recorrência em 18 meses, contra 62% no grupo de comparação. Mas o resultado ainda precisa ser confirmado em estudo de fase 3, e o valor de p foi 0,053.
O que é pembrolizumabe?
É um inibidor de checkpoint, um tipo de imunoterapia que atua “tirando o freio” do sistema imunológico para que ele ataque o tumor. Ele é usado no tratamento adjuvante de melanoma ressecado de alto risco.
Quais os efeitos colaterais da vacina de mRNA para melanoma?
No estudo, a maioria dos eventos adversos relacionados ao tratamento foi de grau 1 ou 2. Eventos de grau 3 ou mais ocorreram em 25% dos pacientes do grupo da combinação, contra 18% do grupo só com pembrolizumabe, e nenhum evento grau 4 ou 5 foi atribuído à vacina mRNA-4157.
O que é melanoma ressecado?
É o melanoma que foi completamente retirado por cirurgia. Mesmo assim, o risco de o câncer voltar é alto: estudos citados pelos autores mostram cerca de 50% de recorrência em 5 anos no melanoma estágio III após a ressecção.
Fontes
- Weber JS, et al. Individualised neoantigen therapy mRNA-4157 (V940) plus pembrolizumab versus pembrolizumab monotherapy in resected melanoma (KEYNOTE-942): a randomised, phase 2b study. The Lancet, 2024. DOI: 10.1016/S0140-6736(23)02268-7
- Terai M, Sato T. Individualised neoantigen cancer vaccine therapy. The Lancet, 2024.
- Ott PA, et al. An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature, 2017.
- Vansteenkiste JF, et al. Efficacy of the MAGE-A3 cancer immunotherapeutic as adjuvant therapy in patients with resected MAGE-A3-positive non-small-cell lung cancer (MAGRIT). Lancet Oncology, 2016.
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Matéria escrita e revisada originalmente por Paulo Budri.
